在最新一代的《生化危机4》中，玩家将扮演《生化危机2》的男主角里恩(Leon)，里恩在本代中已成为美国政府的顶尖探员，为了执行搜索美国总统女儿的任务，深入欧洲的某个村落，遭遇到整村的狂暴村民，而陷入苦战。

不同于系列作传统的2D背景3D人物表现手法，本代将采用完全3D化的方式呈现，场景的范围也扩大许多，不但视野更加广阔、行动更为灵活，游戏的进行也更加连贯，不再出现以往系列作传统的开关门读取画面。

在系统方面，因应全3D化的变革，玩家角色的行动也更加的自由，并加入了新的行动按钮，除了原本以刀枪的攻击之外，还可以搭配包括跳跃、翻墙、掀梯、破窗、脚踢...等各种因应状况而生的行动，例如可以手枪射击敌人脚部，让敌人跪倒，再以脚踢的方式打败敌人，或者像是动作电影一般，施展翻墙破窗等矫健帅气的身手。

系统主要由第一人称视点以及另外两种第三人称新视点所构成，游戏中将以这三种视点交替进行，游戏的操作基本上与先前《生化危机》系列相同。与以往的《生化危机》系列作传统不同，在《生化危机4》中，玩家的体力计量表与残余弹药数将会直接显示于画面上，恢复体力依旧是使用系列作中为大家所熟知的药草与急救喷雾罐，而游戏选单与以往的作品几乎是一样的。

游戏剧情

故事发生在2004年，即《生化危机2》六年后，由于各新闻媒体争相报导Umbrella公司在莱肯市的地下研究所，制作的T-病毒早前泄漏导致陷入生化的危机。连串的负面新闻导致公司股票价格笔直暴跌。美国联邦政府在各国政府的压力下暂停安布雷拉公司的业务，其后公司便宣告破产，所有地下研究中断，T-病毒的传播得以停止。

游戏攻略

首先玩家控制里昂前进
出现一间小屋，进去后来到小客厅，发生剧情。
剧情之后，老大爷拿起斧头就劈过来，这时进入战斗
举枪打头部，即可对敌人产生硬直（此时敌人一般会弯腰捂脸很长时间）。
到敌人旁边按E可踹倒敌人，如果没死，再到旁边用刀子砍死即可。
这种打法不仅攻击力高，而且省子弹（本游戏子弹很宝贵，所以，在游戏中多转转，可以拿到不少补给），其次，里昂的这一脚还有范围攻击效果，如果旁边有很多敌人，可一并将他们击倒，所以本打法还可以突围。
干掉他之后会有剧情，之后搜刮下房子里的补给上楼，在窗边按E离开房子。
来到外面，会有三个敌人，他们都拿上了武器，拿镰刀的还会把镰刀扔向里昂，注意（后面还有拿长柄农具做武器的杂兵）
全部搞定之后，看眼地图，来到如图所示的第一个存档点，箱子里是补给，用刀砍开即可拿取，还有一台打字机是存档点。
这里玩家应该会拿到药草，本游戏药草有绿，黄，红三种，可相互组合提高作用效果。
绿色药草：回复生命
黄色药草：增加生命上限
红色药草：加强作用效果
红色，黄色药草不可直接使用，必须通过与绿色药草组合使用，绿色药草可直接使用
出门继续前进，会看到一只腿被捕兽夹夹住的白狼，玩家可以选择救下它，或者继续前进。

操作说明

鼠标：视角控制
鼠标右键：举枪瞄准（准星轻微晃动，注意）
鼠标左键：射击（举枪时才可用）
W：前进
S：后退
A：向左转
E：行动
Q：180度转身
X/C：QTE执行键，出现QTE时使用
TAB：打开选单
SHIFT+W：奔跑
空格键：准备刀子（按住空格键后，再按鼠标左键即可用刀子攻击）
R：换子弹（在举枪状态下才可使用）
M：地图